丛林深处藏着一只以永恒饥饿为驱动的元素怪物，它每25年苏醒一次，以同一人类家族的血脉为食。1969年，河畔邪教成员莉莉丝在献祭仪式中被怪物选中，诞下的女儿伊芙从此背负诅咒。1994年，一支摄制组前往丛林拍摄邪教纪录片，却意外发现自己与怪物的信仰绑定，成为下一批祭品。2019年，政客肯在直播中遭遇离奇死亡，成为怪物苏醒的信号。2044年，跨国企业的莉莉试图摧毁公司，却发现企业早已被怪物的力量渗透，火焰吞噬一切时，家族的诅咒迎来终章。
一名连环杀手闯入一档直播的真实犯罪播客节目，向主持人发起噩梦般的挑战，迫使他们完成一些暴露其最黑暗罪行的任务，以此来揭露他们的身份。
将齐聚第一部中扮演变态医生的戴特·莱瑟和第二部中饰演痴肥狂男的劳伦斯·R·哈维，而希克斯导演则想把戏中戏玩到底，他将在第三部中扮演他自己。而《人体蜈蚣3》也将会重新生成出一个反面角色。09年《人体蜈蚣》中由戴特·莱瑟塑造的拥有阴森面容的大反派，首创三人连体试验，11年《人体蜈蚣2》在争议中上映，而《人体蜈蚣3》中两位反派齐聚，还有导演亲身上阵，其重口程度可想而知。
拉瑟在片中饰演一位性格暴躁的典狱长，他统领的这所州立监狱的囚犯暴动次数、医疗支出和狱警调动次数全都排名全国第一。更关键的是，他认为这些囚犯和州长(罗伯茨饰演)没有给他应有的尊重。他尝试过许多惩罚手段，依然无法让这些囚犯守规矩，州长也给他下达了最后通牒：要么就管好囚犯，要么就关掉监狱。在自己得力助手德怀特(劳伦斯饰演)的建议下，他想出了一个极具“创意”的想法，这样可以管理好囚犯，还能省下数百万美元，而这个创意正是来自于《人体蜈蚣》电影
